Studim prospektiv i përparuar: Teknologjia e metilimit të ADN-së ct të gjakut bazuar në PCR hap një epokë të re të mbikëqyrjes MRD për kancerin kolorektal

Kohët e fundit, JAMA Oncology (IF 33.012) publikoi një rezultat të rëndësishëm kërkimor [1] nga ekipi i Prof. Cai Guo-ring nga Spitali i Kancerit i Universitetit Fudan dhe Prof. Wang Jing nga Spitali Renji i Shkollës së Mjekësisë të Universitetit Shanghai Jiao Tong, në bashkëpunim me KUNYUAN BIOLOGY: “Zbulimi i Hershëm i Sëmundjes Molekulare Reziduale dhe Stratifikimi i Rrezikut për Kancerin Kolorektal të Fazës I deri në III nëpërmjet Metilimit të ADN-së Tumorale Qarkulluese dhe Stratifikimit të Rrezikut)”. Ky studim është studimi i parë shumëqendror në botë që aplikon teknologjinë e metilimit shumëgjenik të ADN-së ct të gjakut bazuar në PCR për parashikimin dhe monitorimin e përsëritjes së kancerit kolorektal, duke ofruar një rrugë dhe zgjidhje teknike më kosto-efektive krahasuar me metodat ekzistuese të teknologjisë së zbulimit MRD, e cila pritet të përmirësojë shumë përdorimin klinik të parashikimit dhe monitorimit të përsëritjes së kancerit kolorektal, dhe të përmirësojë ndjeshëm mbijetesën dhe cilësinë e jetës së pacientëve. Studimi u vlerësua gjithashtu shumë nga revista dhe redaktorët e saj, dhe u rendit si një punim kryesor rekomandimi në këtë numër, dhe Profesor Juan Ruiz-Bañobre nga Spanja dhe Profesor Ajay Goel nga Shtetet e Bashkuara u ftuan ta shqyrtonin atë. Studimi u raportua gjithashtu nga GenomeWeb, një media kryesore biomjekësore në Shtetet e Bashkuara.

Kanceri kolorektal (KKK) është një tumor malinj i zakonshëm i traktit gastrointestinal në Kinë. Të dhënat e Agjencisë Ndërkombëtare për Kërkime mbi Kancerin (IARC) të vitit 2020 tregojnë se 555,000 raste të reja në Kinë përbëjnë rreth 1/3 e rasteve në botë, me shkallën e incidencës që kalon në vendin e dytë të kancereve të zakonshëm në Kinë; 286,000 vdekje përbëjnë rreth 1/3 e rasteve në botë, duke u renditur si shkaku i pestë më i zakonshëm i vdekjeve nga kanceri në Kinë. Shkaku i pestë i vdekjes në Kinë. Vlen të përmendet se midis pacientëve të diagnostikuar, fazat I, II, III dhe IV të TNM janë përkatësisht 18.6%, 42.5%, 30.7% dhe 8.2%. Më shumë se 80% e pacientëve janë në fazat e mesme dhe të vona, dhe 44% e tyre kanë metastaza të largëta të njëkohshme ose heterokronike në mëlçi dhe mushkëri, të cilat ndikojnë seriozisht në periudhën e mbijetesës, rrezikojnë shëndetin e banorëve tanë dhe shkaktojnë barrë të rëndë sociale dhe ekonomike. Sipas statistikave të Qendrës Kombëtare të Kancerit, rritja mesatare vjetore e kostos së trajtimit të kancerit kolorektal në Kinë është rreth 6.9% deri në 9.2%, dhe shpenzimet personale shëndetësore të pacientëve brenda një viti nga diagnoza mund të zënë 60% të të ardhurave familjare. Pacientët me kancer vuajnë nga sëmundja dhe janë gjithashtu nën presion të madh ekonomik [2].
Nëntëdhjetë përqind e lezioneve të kancerit kolorektal mund të hiqen kirurgjikalisht, dhe sa më herët të zbulohet tumori, aq më e lartë është shkalla e mbijetesës pesëvjeçare pas rezeksionit radikal kirurgjikal, por shkalla e përgjithshme e përsëritjes pas rezeksionit radikal është ende rreth 30%. Shkalla e mbijetesës pesëvjeçare të kancerit kolorektal në popullsinë kineze është 90.1%, 72.6%, 53.8% dhe 10.4% për fazat I, II, III dhe IV, përkatësisht.
Sëmundja minimale e mbetur (MRD) është një shkak kryesor i përsëritjes së tumorit pas trajtimit radikal. Në vitet e fundit, teknologjia e zbulimit të MRD për tumoret e ngurta ka përparuar me shpejtësi, dhe disa studime të rëndësishme vëzhguese dhe ndërhyrëse kanë konfirmuar se statusi i MRD pas operacionit mund të tregojë rrezikun e përsëritjes pas operacionit të kancerit kolorektal. Testimi i ADN-së ct ka avantazhet e të qenit jo-invaziv, i thjeshtë, i shpejtë, me akses të lartë të mostrës dhe duke kapërcyer heterogjenitetin e tumorit.
Udhëzimet e NCCN-së amerikane për kancerin e zorrës së trashë dhe udhëzimet kineze të CSCO-së për kancerin kolorektal përcaktojnë të dyja se për përcaktimin e rrezikut të përsëritjes postoperative dhe përzgjedhjen e kimioterapisë adjuvante në kancerin e zorrës së trashë, testimi i CTADN-së mund të ofrojë informacion prognostik dhe parashikues për të ndihmuar në vendimet e trajtimit adjuvant për pacientët me kancer të zorrës së trashë në fazën II ose III. Megjithatë, shumica e studimeve ekzistuese përqendrohen në mutacionet e ctADN-së bazuar në teknologjinë e sekuencimit me rendiment të lartë (NGS), e cila ka një proces kompleks, kohë të gjatë përgatitjeje dhe kosto të lartë [3], me një mungesë të lehtë të përgjithësueshmërisë dhe prevalencë të ulët midis pacientëve me kancer.
Në rastin e pacientëve me kancer kolorektal në fazën III, monitorimi dinamik i CTADN-së bazuar në NGS kushton deri në 10,000 dollarë për një vizitë të vetme dhe kërkon një periudhë pritjeje deri në dy javë. Me testin e metilimit shumëgjenik në këtë studim, ColonAiQ®, pacientët mund të kenë monitorim dinamik të CTADN-së me një të dhjetën e kostos dhe të marrin një raport në vetëm dy ditë.
Sipas 560,000 rasteve të reja të kancerit kolorektal në Kinë çdo vit, pacientët klinikë kryesisht me kancer kolorektal të fazës II-III (përqindja është rreth 70%) kanë kërkesë më urgjente për monitorim dinamik, atëherë madhësia e tregut të monitorimit dinamik MRD të kancerit kolorektal arrin miliona njerëz çdo vit.
Mund të shihet se rezultatet e hulumtimit kanë rëndësi të rëndësishme shkencore dhe praktike. Përmes studimeve klinike prospektive në shkallë të gjerë, është konfirmuar se teknologjia e metilimit shumëgjenik të ADN-së ct të gjakut bazuar në PCR mund të përdoret për parashikimin dhe monitorimin e përsëritjes së kancerit kolorektal me ndjeshmëri, afat kohor dhe efektivitet të kostos, duke mundësuar që mjekësia precize të përfitojë më shumë pacientë me kancer. Studimi bazohet në ColonAiQ®, një test metilimi shumëgjenik për kancerin kolorektal i zhvilluar nga KUNY, vlera e aplikimit klinik të të cilit në shqyrtimin dhe diagnostikimin e hershëm është konfirmuar nga një studim klinik qendror.
Gastroenterologjia (IF33.88), revista më e mirë ndërkombëtare në fushën e sëmundjeve gastrointestinale në vitin 2021, raportoi rezultatet e hulumtimit shumëqendror të Spitalit Zhongshan të Universitetit Fudan, Spitalit të Kancerit të Universitetit Fudan dhe institucioneve të tjera mjekësore autoritative në bashkëpunim me KUNYAN Biological, të cilat konfirmuan performancën e shkëlqyer të ColonAiQ® ChangAiQ® në shqyrtimin e hershëm dhe diagnostikimin e hershëm të kancerit kolorektal, dhe fillimisht eksploruan zbatimin e mundshëm në monitorimin e prognozës së kancerit kolorektal.

Për të validuar më tej zbatimin klinik të metilimit të CTADN-së në stratifikimin e riskut, duke udhëhequr vendimet e trajtimit dhe monitorimin e hershëm të përsëritjes në kancerin kolorektal të fazës I-III, ekipi i hulumtimit përfshiu 299 pacientë me kancer kolorektal të fazës I-III të cilët iu nënshtruan një ndërhyrjeje kirurgjikale radikale dhe mblodhën mostra gjaku në çdo pikë ndjekjeje (tre muaj larg) brenda një jave para operacionit, një muaji pas operacionit dhe në terapinë ndihmëse postoperative për testimin dinamik të CTADN-së në gjak.
Së pari, u zbulua se testimi i CTADN-së mund të parashikojë rrezikun e përsëritjes te pacientët me kancer kolorektal herët, si para operacionit ashtu edhe në fazat e hershme pas operacionit. Pacientët para operacionit me ctADN pozitivë kishin një probabilitet më të lartë të përsëritjes pas operacionit sesa pacientët para operacionit me ctADN negativë (22.0% > 4.7%). Testimi i hershëm pas operacionit i ctADN-së ende parashikoi rrezikun e përsëritjes: një muaj pas rezeksionit radikal, pacientët me ctADN pozitivë kishin 17.5 herë më shumë gjasa të përsëriteshin sesa pacientët negativë; ekipi gjithashtu zbuloi se testimi i kombinuar i ctADN-së dhe CEA përmirësoi pak performancën në zbulimin e përsëritjes (AUC=0.849), por ndryshimi nuk ishte i rëndësishëm krahasuar me testimin e ctADN-së (AUC=0.839) vetëm. Dallimi nuk ishte i rëndësishëm krahasuar me ctADN-në vetëm (AUC=0.839).
Stadifikimi klinik i kombinuar me faktorët e rrezikut është aktualisht baza kryesore për stratifikimin e rrezikut të pacientëve me kancer, dhe në paradigmën aktuale, një numër i madh pacientësh ende rikthehen [4], dhe ekziston një nevojë urgjente për mjete më të mira stratifikimi pasi trajtimi i tepërt dhe trajtimi i pamjaftueshëm bashkëjetojnë në klinikë. Bazuar në këtë, ekipi i klasifikoi pacientët me kancer kolorektal në fazën III në nëngrupe të ndryshme bazuar në vlerësimin e rrezikut të përsëritjes klinike (rrezik i lartë (T4/N2) dhe rrezik i ulët (T1-3N1)) dhe periudhën e trajtimit ndihmës (3/6 muaj). Analiza zbuloi se pacientët në nëngrupin me rrezik të lartë të pacientëve ctADN-pozitivë kishin një shkallë më të ulët të përsëritjes nëse merrnin gjashtë muaj terapi ndihmëse; në nëngrupin me rrezik të ulët të pacientëve ctADN-pozitivë, nuk kishte ndryshim të rëndësishëm midis ciklit të trajtimit ndihmës dhe rezultateve të pacientëve; ndërsa pacientët ctADN-negativë kishin një prognozë dukshëm më të mirë sesa pacientët ctADN-pozitivë dhe një periudhë më të gjatë pa përsëritje (RFS) pas operacionit; Kanceri kolorektal i fazës I dhe stadi II me risk të ulët. Të gjithë pacientët me ADN-kt negativë nuk patën përsëritje brenda dy viteve; prandaj, integrimi i ADN-së kt me karakteristikat klinike pritet të optimizojë më tej stratifikimin e rrezikut dhe të parashikojë më mirë përsëritjen.

Figura 1. Analiza e CTADN-së plazmatike në POM1 për zbulimin e hershëm të përsëritjes së kancerit kolorektal
Rezultatet e mëtejshme të testimit dinamik të CTADN-së treguan se rreziku i përsëritjes ishte dukshëm më i lartë tek pacientët me testim dinamik të CTADN-së pozitiv sesa tek pacientët me CTADN negative gjatë fazës së monitorimit të përsëritjes së sëmundjes pas trajtimit përfundimtar (pas kirurgjisë radikale + terapisë adjuvante) (Figura 3ACD), dhe se CTADN mund të tregojë përsëritjen e tumorit deri në 20 muaj më herët se imazheria (Figura 3B), duke ofruar mundësinë e zbulimit të hershëm të përsëritjes së sëmundjes dhe ndërhyrjes në kohë.

Figura 2. Analiza e CTADN bazuar në kohortën gjatësore për të zbuluar përsëritjen e kancerit kolorektal

"Një numër i madh studimesh të mjekësisë translacionale në kancerin kolorektal udhëheqin disiplinën, veçanërisht testimi MRD i bazuar në ctADN tregon potencial të madh për të përmirësuar menaxhimin postoperativ të pacientëve me kancer kolorektal duke mundësuar stratifikimin e rrezikut të përsëritjes, duke udhëhequr vendimet e trajtimit dhe duke monitoruar herët përsëritjen."

Avantazhi i zgjedhjes së metilimit të ADN-së si një shënues i ri MRD mbi zbulimin e mutacioneve është se nuk kërkon shqyrtim të sekuencimit të të gjithë gjenomit të indeve tumorale, përdoret direkt për analiza gjaku dhe shmang rezultatet false-pozitive për shkak të zbulimit të mutacioneve somatike që burojnë nga indet normale, sëmundjet beninje dhe hematopoieza klonale.
Ky studim dhe studime të tjera të lidhura konfirmojnë se testimi i MRD-së bazuar në CTADN është faktori më i rëndësishëm i pavarur i rrezikut për përsëritjen e kancerit kolorektal të fazës I-III dhe mund të përdoret për të ndihmuar në orientimin e vendimeve të trajtimit, duke përfshirë "përshkallëzimin" dhe "uljen" e terapisë ndihmëse. MRD është faktori më i rëndësishëm i pavarur i rrezikut për përsëritjen pas operacionit për kancerin kolorektal të fazës I-III.
Fusha e MRD-së po evoluon me shpejtësi me një numër analizash inovative, shumë të ndjeshme dhe specifike të bazuara në epigjenetikë (metilimi i ADN-së dhe fragmentomika) dhe gjenomikë (sekuencim ultra i thellë i synuar ose sekuencim i të gjithë gjenomit). Ne presim që ColonAiQ® të vazhdojë të organizojë studime klinike në shkallë të gjerë dhe të mund të bëhet një tregues i ri i testimit MRD që kombinon aksesin, performancën e lartë dhe përballueshmërinë dhe mund të përdoret gjerësisht në praktikën klinike rutinë.
Referencat
[1] Mo S, Ye L, Wang D, Han L, Zhou S, Wang H, Dai W, Wang Y, Luo W, Wang R, Xu Y, Cai S, Liu R, Wang Z, Cai G. Zbulimi i hershëm i sëmundjes molekulare të mbetur dhe stratifikimi i rrezikut për kancerin kolorektal të fazës I deri në III nëpërmjet metilimit të ADN-së së tumorit qarkullues. JAMA Oncol. 20 Prill 2023.
[2] “Barra e sëmundjes së kancerit kolorektal në popullatën kineze: a ka ndryshuar në vitet e fundit?”, Revista Kineze e Epidemiologjisë, Vëll. 41, Nr. 10, Tetor 2020.
[3] Tarazona N, Gimeno-Valiente F, Gambardella V, etj. Sekuencimi i synuar i gjeneratës së ardhshme i ADN-së së tumorit qarkullues për gjurmimin e sëmundjes minimale të mbetur në kancerin e lokalizuar të zorrës së trashë. Ann Oncol. 1 nëntor 2019;30(11):1804-1812.
[4] Taieb J, André T, Auclin E. Përmirësimi i terapisë adjuvante për kancerin jo-metastatik të zorrës së trashë, standarde dhe perspektiva të reja. Cancer Treat Rev. 2019;75:1-11.